La Terapia con Bevacizumab (Avastin®) a livello INTRAOCULARE

Informazioni di carattere generale:

La degenerazione maculare legata all'età è una malattia della retina che colpisce preferenzialmente i soggetti anziani nei quali danneggia progressivamente e in modo irreversibile la macula che è deputata alla visione distinta dei dettagli visivi per lontano e per vicino, alla visione cromatica, e alla sensibilità al contrasto. La degenerazione maculare rappresenta una delle malattie oculari più invalidanti nei paesi industrializzati dopo i 55 anni, colpendo circa l'8% della popolazione, e raggiungendo il 30% dopo i 75 anni. Tale malattia è pertanto molto diffusa nella popolazione anziana ed è destinata ad aumentare con l'allungamento dell'età media e delle aspettative di vita

La degenerazione maculare viene generalmente classificata in una forma secca o atrofica a carattere cronico, lento e progressivo ed in una forma essudativa o umida, più rapida ed aggressiva, altamente invalidante e caratterizzata, in modo distintivo, dalla presenza di una neovascolarizzazione coroideale (CNV).
La diagnosi della malattia viene effettuata prevalentemente con la fluorangiografia associata o meno all'angiografia con verde indocianina, esami che permettono il più delle volte di individuare la neovascolarizzazione sottoretinica, stabilirne la sede, le dimensioni e valutarne il tipo.

I criteri di classificazione angiografica della degenerazione maculare legata all'età si basano sull'aspetto della CNV che viene distinta in:
- classica, cioè ben definita alla fluorangiografia, dividendola in prevalentemente classica (superiore a 50% delle lesione), minimamente classica (uguale o inferiore a 50%),

- occulta quando la CNV non è visibile alla fluorangiografia.

Esistono poi dei sottogruppi come la RAP (Retinal Angiomatous Proliferation) o la vasculopatia polipoidale. L'importanza di tale suddivisione dipende da fatto che i vari tipi di CNV hanno prognosi e follow-up diversi.
La CNV è poi presente in numerose altre affezioni oculari come la degenerazione maculare miopica, nelle strie angioidi, in alcune forme giovanili.
La terapia della degenerazione maculare neovascolare consiste nella fotocoagulazione laser anche se la sua principale limitazione è dovuta sia alla parziale efficacia che alla ridotta percentuale di pazienti cui è applicabile, circa il 20%. Infatti la terapia laser non può essere effettuata nelle CNV subfoveali centrali. In tali casi, che sono la maggioranza, può essere effettuata la terapia fotodinamica (PDT), che, iniziata nel gennaio 2000, rappresenta oggi lo “standard care” nella terapia delle CNV localizzate sotto il centro geometrico della fovea. Lo scopo principale della terapia è quello di stabilizzare la lesione neovascolare cercando di impedirne l'allargamento e quindi la perdita visiva.
La PDT non è però ugualmente efficace in tutti i casi e i tipi di CNV, per cui c'è la necessità di avere qualche altra alternativa terapeutica, come la possibilità di effettuare trattamenti combinati che possano potenziarne l'efficacia.

L'angiogenesi e la terapia antiangiogenetica

Lo straordinario patrimonio di conoscenze scientifiche acquisite nell'ultimo decennio nel campo dell'angiogenesi e della terapia anti-angiogenica ci sta aiutando a trovare nuove soluzioni non solo nella cura dei tumori ma anche nella terapia di alcune malattie oculari ad impronta vasogenica, emorragica ed essudativa come la degenerazione maculare legata all'età, dove è necessario intervenire con trattamenti altamente selettivi per evitare la distruzione delle cellule neurosensoriali della retina centrale.

Alcuni trials clinici hanno dimostrato il beneficio clinico della terapia farmacologica anti-angiogenica che, attraverso l'inibizione del VEGF umano (acronimo di Vascular Endothelial Growth Factor) ovvero del fattore di crescita delle cellule endoteliali, blocca la genesi vascolare della malattia.
Attualmente, si stanno sperimentando alcuni farmaci che, iniettati dentro l'occhio, tendono a far regredire i neovasi e ad arrestare la perdita delle funzioni visive centrali.

Attualmente è disponibile una nuova cura farmacologica sperimentale che utilizza il bevacizumab (AVASTIN®) ovvero un anticorpo monoclonale umanizzato anti-VEGF, prodotto mediante la tecnica del DNA ricombinante, che ha dimostrato di possedere spiccate attività antiangiogeniche/antiedemigene e di arrestare la genesi vascolare della malattia.

In una serie di casi trattati con bevacizumab,2-5 alcuni ricercatori hanno evidenziato come questo farmaco abbia un effetto inibitorio sullo sviluppo della rete neovascolare che si esplica mediante il blocco del pathway molecolare che porta il VEGF ad agire sul trofismo endoteliale e sull'input pro-angiogenico.

La terapia prevede l'iniezione intraoculare della sostanza che, diffondendo nel corpo vitreo e nello spessore della retina, giunge a contatto con la CNV dove esercita essenzialmente una serie di effetti caratterizzati da:

- Inibizione della crescita e dell'estensione del processo neovascolare.
- Regressione della neovascolarizzazione.
- Stabilizzazionedelle membrane endoteliali e decremento del grado di permeabilità nel microcircolo della CNV.
- Riduzione dell'intensità di diffusione delle molecole proteiche e lipidiche negli spazi extravascolari, diminuzione dell'edema e normalizzazione dello spessore retinico maculare centrale.

La realizzazione di questi effetti può produrre risultati di rilevanza clinica in quanto il farmaco ha la potenzialità di controllare la gravità della malattia e di rallentarne la progressione nel tempo.
Un' altro effetto dell'inibizione del VEGF mediante bevacizumab è la possibilità di creare un terreno microvascolare più simile a quello normale in cui la ridotta permeabilità dei neovasi, la diminuzione dell'edema retinico, e la migliore ossigenazione della neovascolarizzazione avrebbe la potenzialità di incrementare la biodisponibilità di O (2) dentro la CNV e di aumentare la sensibilità alla PDT.

L'AVASTIN® (bevacizumab)

Avastin® è un nuovo farmaco che viene utilizzato in terapia oncologica per bloccare la crescita della rete neovascolare anarchica nell'ambito di forme tumorali metastatiche del colon-retto.

Meccanismo di azione

Avastin® è un anticorpo monoclonale umanizzato che esplica la sua attività mediante l'inibizione del Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) - una proteina naturale che regola il processo dell'angiogenesi, nelle sue diverse tappe, dallo sviluppo alla maturazione dei vasi neoformati.

La secrezione del VEGF è intensa nei tessuti ischemici e in quelli ad elevata attività proliferativa dove ad un'elevata domanda di saturazione di ossigeno la risposta biologica porta alla neoformazione di vasi anomali, alla vasodilatazione compensatoria e all'aumento della permeabilità vascolare per intensificare la portata ematica e l'ossigenazione cellulare loco-regionale.

Le possibili applicazioni dell'avastin al di fuori del campo oncologico riguardano la terapia delle degenerazioni maculari di tipo neovascolare, e delle malattie vascolari della retina caratterizzate da una marcata componente edematosa ed essudativa come la retinopatia diabetica e l'occlusione della vena centrale della retina.

La Safety

I dati relativi al profilo di sicurezza clinica del bevacizumab possono essere estrapolati dalle sperimentazioni in fase II e III che hanno valutato gli effetti del farmaco nel trattamento di prima linea dei tumori primari e metastatici.

Gli effetti collaterali avversi più comuni correlati alla via di somministrazione sistemica sono:
Ipertensione arteriosa sistemica dose-dipendente: L'ipertensione arteriosa ha un'incidenza che varia dal 22.4 al 32% ed è reversibile nell'84% dei casi mediante terapia anti-ipertensiva. Essa è correlata al blocco del VEGF umano che determina una ridotta produzione di ossido nitrico (NO) e una ridotta escrezione renale disodio con aumento del volume plasmatico circolante.
Proteinuria asintomatica: L'incidenza della proteinuria asintomatica è stata osservata nel 21.7 - 38% dei pazienti. La sua comparsa non è associata a disfunzione renale e non preclude la continuazione del trattamento. La sindrome nefrosica è rara ed impone la sospensione della terapia.
Tromboembolia arteriosa: L'incidenza degli eventi tromboembolici (ictus cerebrale, TIA, infarto del miocardio) è risultata simile nei gruppi trattati con Avastin (range 18.0 – 19.4%) e nei gruppi placebo (16.2 – 18.3%). Il rischio è maggiore per pazienti con età superiore ai 65 anni o con una storia di tromboembolismo arterioso.
Ritardo sulla cicatrizzazione delle ferite: Un rallentamento nel tempo di cicatrizzazione delle ferite si è riscontrato nei pazienti che erano stati sottoposti a intervento chirurgico durante il trattamento anti-angiogenico.
Eventi emorragici : La tendenza all'emorragia cutanea (petecchie, ecchimosi) o mucosa (epistassi) dipende dal blocco della capacità proliferativa dell'endotelio. L'incidenza è del 3.1 –5.1%.
Perforazioni gastrointestinali: Questa complicanza è rara (1,4 – 2,0%) ma potenzialmente fatale (0.4 – 1.0%).

Rischi quando l'Avastin e' utilizzato per trattare malattie oculari.

Gli oculisti ritengono che il rischio di queste complicanze per i pazienti con patologie oculari sia basso. Infatti i pazienti che ricevono l'Avastin per malattie oculari sono in generale in uno stato di salute migliore rispetto ai pazienti con tumori del colon-retto metastatico e ricevono una dose significativamente inferiore che è rilasciata solo all'interno dell'occhio. Mentre non esistono sperimentazioni approvate dalla FDA americana nè dal Ministero della Salute che dimostrino la sicurezza e l'efficacia dell'Avastin all'interno dell'occhio, esistono negli Stati Uniti sperimentazioni cliniche di farmaci simili così come studi di pazienti che stanno ricevendo l'Avastin “fuori indicazione”. In particolare uno studio di pazienti che hanno ricevuto l'Avastin endovena ha riportato solo una lieve elevazione della pressione arteriosa. Un altro studio di pazienti trattati con le medesime modalità che le vengono proposte e cioè mediante una iniezione intraoculare di Avastin non ha portato a elevazioni della pressione arteriosa o ad altri problemi osservati invece in pazienti con il cancro.
Tuttavia è importante anche sottolineare che i benefici e i rischi dell' Avastin iniettato dentro l'occhio non sono completamente conosciuti.

Procedura per l'iniezione intravitreale di bevacizumab.

La procedura viene eseguita in Ospedale in regime di day surgery.Il consenso informato è letto e discusso con il paziente.
L'iniezione intravitreale viene quindi eseguita in condizioni di sterilità, in sala operatoria, previa anestesia topica con colliri. Dopo l'iniezione il paziente viene tenuto in osservazione per qualche ora e controllato nei giorni successivi.

L'Avastin essendo una terapia off-label non può più essere utilizzata nelle neovascolarizzazioni mentre mantiene un suo ruolo negli edemi maculari. Inoltre la nuova finanziara ne prevede un uso molto limitato, e solo nell'ambito di protocolli clinici.

Bibliografia

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