La Terapia con il MACUGEN® della DEGENERAZIONE MACULARE.

La degenerazione maculare legata all'età (DMLE) è una patologia cronico-degenerativa che aumenta con l'età ed è la prima causa di cecità legale negli ultra 55-enni nei pazienti industrializzati.(1)

Nella sua patogenesi sembrano implicati diversi fattori: genetici, infiammatori, ambientali, ma tuttora essa rimane non perfettamente chiara. L'inibizione dell'angiogenesi dei neovasi in corso di DMLE è la nuova frontiera sulla quale si sta sperimentando e studiando

Le terapie adesso in uso e di provata efficacia sono la fotocoagulazione laser per i casi di CNV extrafoveale e iuxtafoveale e la terapia fotodinamica con Verteporfina per le CNV subfoveali classiche o prevalentemente classiche.

terapia fotodinamica

La terapia fotodinamica (PDT) con uso di verteporfina (nome commerciale e venditore) è più selettiva rispetto al laser. La PDT deve essere ripetuta più volte perché sono frequenti le recidive con ricanalizzazione, leakage o crescita di nuovi vasi.(3) Questo effetto può essere causato dalla stimolazione della produzione non bilanciata del fattore di crescita endoteliale (VEGF) e del fattore derivante dall'epitelio pigmentato (PEDF) nelle cellule endoteliali coroideali dell'area trattata.(3-6)

In alcuni casi la terapia causa un danno dell'epitelio pigmentato retinico (EPR) esitando in un'area d'atrofia.(3,7,8)
Pertanto le ricerche continuano e altre terapie sono in fase di sperimentazione, con l'obbiettivo prevalente di inibire i processi di angiogenesi.

angiogenesi

La neovascolarizzazione coroideale nella DMLE essudativa è caratterizzata dall'espressione di VEGF, di angiopoietina, di fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), di fattore di crescita tumorale beta (TGF-ß) e da eventi come la coagulazione, l'infiammazione, l'angiogenesi e la fibrosi.

Normalmente la secrezione basale del VEGF e l'equilibrio tra fattori pro-angiogenici e antiangiogenici da parte dell'EPR mantengono il trofismo della coriocapillare, mentre nella DMLE, l'alterazione della membrana di Bruch fa venir meno questa funzione, con conseguente atrofia della coriocapillare, ipossia del neuroepitelio e stimolazione della produzione di VEGF.(9)

VEGF

Nell'uomo esistono almeno 4 isoforme di VEGF secondo il numero di aminoacidi contenuti, ma la più importante è il VEGF165.
Il VEGF presenta una serie di effetti proangiogenici come la vasodilatazione e l'aumento della permeabilità vascolare, il rilascio di enzimi proteolitici di invasione e rimodellamento tessutale e la prevenzione dell'apoptosi endoteliale. E' stato dimostrato che i valori oculari del VEGF aumentano e in maniera proporzionale al grado di crescita e di leakage dei neovasi(10,11), e verosimilmente aumentano anche i suoi recettori della famiglia delle tirosin chinasi: Flt-1, sulle cellule endoteliali vascolari, e Flk-1 che oltre che dalle cellule endoteliali sono espresse anche dalle cellule tumorali e dai monociti.(12,13) L'interazione con questi recettori porta all'aumentata permeabilità vascolare, alla proliferazione delle cellule endoteliali e al richiamo di monociti.

Il pegaptanib sodico

Da tempo, e non solo per la DMLE, si stanno cercando farmaci in grado di inibire il processo di angiogenesi per ciascuno dei passaggi della sua cascata, utili non solo per la DMLE e la retinopatia diabetica, ma anche come terapia contro i tumori. L'ultima novità arriva dagli USA ed è un farmaco antiangiogenico: il pegaptanib sodico (MACUGEN®).

Il pegaptanib è un aptamero, vale a dire un piccolo frammento di RNA sintetico, con conformazione tridimensionale e altamente specifica, che legandosi al VEGF₁₆₅ le impedisce il legame con il proprio recettore e la conseguente formazione di vasi anomali e l'aumento della permeabilità vascolare. Pertanto questo farmaco potrebbe essere usato in tutte quelle malattie caratterizzate da crescita anomala di vasi ed aumentata permeabilità vascolare come la DMLE, la retinopatia diabetica, le occlusioni venose retiniche, la retinopatia del prematuro, i tumori, ecc. Gli aptameri hanno il vantaggio di non stimolare di solito la risposta immunologica e così sembra essere anche con il MACUGEN®.

Per impedire la degradazione del farmaco da parte delle endonucleasi e delle esonucleasi ed aumentare l'emivita del farmaco la molecola di pegaptanib è stata legata ad un gruppo di polietilene glicole (PEG).

MACUGEN® (iniezione di pegaptanib sodico):

Il MACUGEN® è fornito come soluzione acquosa senza conservanti contenente pegaptanib sodico alla concentrazione di 0.3 mg/100µL, in siringa sterile monouso di 1 ml del tipo USP I con ago da 27 gauge, iniettando 0.1mL.
Oltre al farmaco la soluzione acquosa contiene anche cloruro di sodio, fosfato di sodio monobasico monoidrato, fosfato di sodio bibasico eptaidrato, acido cloridrico, e/o idrossido di sodio per raggiungere un pH di 6-7.

Emivita nel corpo vitreo e nel plasma

Negli animali da esperimento sottoposti ad iniezione intravitreale di pegaptanib, esso è assorbito lentamente nella circolazione sistemica. Dalla velocità di questo passaggio dipende l'emivita del farmaco nel corpo vitreo, che negli animali è di circa 94 ore, mentre nell'uomo è di 347 ore. I risultati sul tempo di permanenza del farmaco nel vitreo giustificano una frequenza di somministrazione nell'uomo di una volta ogni 6 settimane.

Il farmaco è metabolizzato dalle eso- ed endonucleasi endogene e poi eliminato dal rene, come è risultato dagli studi preclinici sul suo metabolismo ed escrezione.

Studi clinici

Sono stati condotti due trias multicentrici, controllati, randomizzati, a doppio cieco, che trattavano con Macugen pazienti con DMLE neovascolare classica, occulta o mista, con dimensione fino a 12 diametri papillari, e con AV nell'occhio trattato tra i 20/40 e 20/320.(14) Circa 1200 pazienti di oltre 50 anni sono stati trattati con dosaggi intravitreali di pegaptanib di 0.3 mg, 1 mg o 3 mg, oppure con placebo, ogni 6 settimane per 48 settimane per un totale di 9 iniezioni. In alcuni dei pazienti con CNV prevalentemente classica è stata eseguita anche la PDT secondo la discrezione del curante, per motivi di etica professionale. Dopo il primo anno di follow up 1050 pazienti sono stati ri-randomizzati alla continuazione del trattamento o meno.
L'obbiettivo principale era la valutazione del numero di pazienti con perdita visiva minore di 3 linee a 1 anno (15 lettere).
A 1 anno di distanza è stata dimostrata un'efficacia statisticamente rilevante per tutte e tre le dosi paragonate al placebo per quanto riguarda la riduzione dell'AV a meno di 15 lettere (3 linee), la riduzione del rischio di perdita visiva severa (riduzione di 30 o più lettere) e il numero di pazienti che hanno avuto un'AV stabile o aumentata.

Il 70% dei pazienti (P<0.001) trattati con 0.3 mg, il 71% (P<0.001) dei trattati con 1.0 mg e il 65% (P=0.03) del gruppo dei 3.0 mg, persero meno di 15 lettere all'AV rispetto al 55% del placebo.
Il rischio di una severa perdita visiva è stato ridotto dal 22% del gruppo di controllo a 10% (P<0.001), 8% (P<0.001) e 14% (P=0.01) del gruppo dei 0.3 mg, del 1 mg e dei 3 mg, rispettivamente.
Il 33% (P=0.003), il 37% (P<0.001) ed il 31% (P=0.02) dei pazienti dei 3 diversi gruppi mantennero o guadagnarono in AV, rispetto al 23% dei controlli, differenza che risultava statisticamente significativa.(14)
Si osservò una maggiore percentuale di pazienti trattati con PDT nei placebo rispetto ai gruppi trattati (rispettivamente 25% vs 19%), suggerendo un effetto benefico della terapia con pegaptanib e quindi una minore necessità di trattamenti alternativi.
Il pegaptanib è in grado di indurre un rallentamento statisticamente rilevante rispetto al placebo, nella crescita dell'area totale della lesione, nella grandezza della CNV e nel grado di leakage di tutte le lesioni, com'è stato documentato con le angiografie.

Effetti collaterali del MACUGEN®

Gli effetti collaterali più gravi che sono stati segnalati, associati a grave perdita visiva, erano: endoftalmite nel 1.3%, cataratta traumatica iatrogena nel 0,7% e distacco retinico nel 0.6% dei pazienti.
Quelli più frequentemente riscontrati (10-40% dei pazienti) con dosi di farmaco di 0.3 - 3 mg erano: infiammazione della camera anteriore, visione offuscata o ridotta, cataratta, emorragia congiuntivale, edema corneale, cheratite puntata, secrezione, irritazione o dolore oculare, ipertensione, ipertono e opacità vitreali fluttuanti.
Nel 6-10% dei pazienti sono stati riscontrati casi di blefarite, congiuntivite, fotopsia, bronchite, diarrea, cefalea, nausea e infezioni del tratto urinario.
Più raramente, nel 1-5% dei pazienti sono stati segnalati altri effetti collaterali, di solito modesti. Non sono note manifestazioni anomale a lungo termine.
Nei pazienti con insufficienza renale, specialmente se severa, sono stati riscontrati valori di emivita plasmatica altamente variabili per le iniezioni intravitreali di 3 mg. Non ci sono dati per quanto riguarda i pazienti sottoposti ad emodialisi o con epatopatie.

TossicitA' ed immunogenicitA' del MACUGEN®

Fino ad ora non ci sono studi sulle donne in gravidanza, in allattamento o sui bambini; pertanto si consiglia particolare attenzione e valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Conservazione del MACUGEN®

Il farmaco si conserva in una temperatura tra i 2°C e gli 8°C. Si inietta a temperatura ambiente, pertanto si consiglia di toglierlo dal frigo 30 minuti - 4 ore prima dell'uso.

Modo di somministrazione del MACUGEN®

Il MACUGEN® si deve iniettare rispettando tutti gli accorgimenti di asepsi e sicurezza pre-, intra- e postoperatori che si usano per ogni iniezione intravitreale. La frequenza di somministrazione è stata stabilita essere di una volta ogni 6 settimane.

Pratica

Il farmaco è oggi disponibile anche in Italia ad un prezzo di circa 800 euro ed ha una indicazione per la degenerazione maculare senile.

Conclusioni

I risultati ad un anno degli studi clinici multicentrici, randomizzati, a doppio cieco, sono promettenti. Tuttavia rimangono da accertare gli effetti a lungo termine e la compliance del paziente, essendo questa una terapia da somministrarsi ogni 6 settimane.
La scoperta di una nuova terapia offre anche la possibilità di usufruire del maggior effetto positivo di trattamenti combinati.
La combinazione della terapia fotodinamica con l'iniezione intravitreale di pegaptanib sodico ed eventualmente con gli steroidi intravitreali, oltre a sommare gli effetti benefici di azioni diverse (riduzione di un eventuale distacco dell'EPR, chiusura dei neovasi, e contrasto dell'aumento secondario di VEGF), potrà sicuramente permettere risultati migliori e più duraturi, con la conseguente riduzione della frequenza di somministrazione.

Bibliografia

- Soubrane G, Haddad WM, Coscas G. Age-related macular degeneration Presse Med. 2002 Aug 24;31(27):1282-7.
- Ciulla TA, Danis RP, Criswell M, Pratt LM. Changing therapeutic paradigms for exudative age-related macular degeneration: antiangiogenic agents and photodynamic therapy.Expert Opin Investig Drugs. 1999 Dec;8(12):2173-2182.
- Schnurrbusch UE, Welt K, Horn LC, Wiedemann P, Wolf S. Histological findings of surgically excised choroidal neovascular membranes after photodynamic therapy. Br J Ophthalmol. 2001 Sep;85(9):1086-91.
- Schmidt-Erfurth U, Schlotzer-Schrehard U, Cursiefen C, Michels S, Beckendorf A, Naumann GO. Influence of photodynamic therapy on expression of vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGF receptor 3, and pigment epithelium-derived factor.Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003 Oct;44(10):4473-80.
- Rudolf M, Michels S, Schlotzer-Schrehardt U, Schmidt-Erfurth U. Expression of angiogenic factors by photodynamic therapy. Klin Monatsbl Augenheilkd. 2004 Dec;221(12):1026-32.
- Aparicio S, Sawant S, Lara N, Barnstable CJ, Tombran-Tink J. Expression of angiogenesis factors in human umbilical vein endothelial cells and their regulation by PEDF. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Jan 14;326(2):387-94.
- Postelmans L, Pasteels B, Coquelet P, El Ouardighi H, Verougstraete C, Schmidt-Erfurth U. Severe pigment epithelial alterations in the treatment area following photodynamic therapy for classic choroidal neovascularization in young females. Am J Ophthalmol. 2004 Nov;138(5):803-8.
- Wachtlin J, Behme T, Heimann H, Kellner U, Foerster MH. Concentric retinal pigment epithelium atrophy after a single photodynamic therapy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2003 Jun;241(6):518-21. Epub 2003 May 7.
- Schlingemann RO. Role of growth factors and the wound healing response in age-related macular degeneration. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2004 Jan;242(1):91-101. Epub 2003 Dec 18.
- Adamis AP, Miller JW, Bernal M-T, et al. Increased vascular endothelial growth factor levels in the vitreous of eyes with proliferative diabetic retinopathy. Am J Ophthalmol 1994;118:445-50.
- Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG, et al. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders. N Engl J Med 1994; 331:1480-7.
- Lichtenbeld HHC, Van Dam-Mieras MCE, Hillen HFP. Humour angiogenesis: pathophysiolgy and clinical significance. Netherlands Journal of Medicine 49 (1996) 42-51.
- Liekens S, De Clercq E, Neyts J. Angiogenesis: regulators and clinical applications. Biochemical Pharmacology 61 (2001) 253-270.
- Gragoudas ES, et al. Pegaptanib for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. N Engl J Med 2004; 351; 27: 2805-16.